Tổng quan

Claudin 18.2 là một protein liên kết chặt chẽ, thường ẩn bên trong dạ dày khỏe mạnh. Trong ung thư dạ dày, cấu trúc này bị phá vỡ: protein trở nên lộ ra trên bề mặt tế bào khối u với mật độ cao trên một tỷ lệ đáng kể các khối u. Sự chuyển đổi từ ẩn sang lộ ra này làm cho Claudin 18.2 trở thành một mục tiêu điều trị có thể khai thác và việc phát hiện nó bằng hóa mô miễn dịch (IHC) là một xét nghiệm quyết định. Bài viết này giải thích cơ sở phân tử của mục tiêu, nguyên lý IHC và cách kết quả lựa chọn bệnh nhân cho liệu pháp kháng thể hướng đích Claudin 18.2 như zolbetuximab.

Tại sao Claudin 18.2 trở thành mục tiêu có thể sử dụng

Claudins là các khối xây dựng của các mối nối chặt, là các lớp niêm phong ngăn axit dạ dày rò rỉ giữa các tế bào biểu mô. Claudin 18.2, dạng đồng phân tìm thấy trong dạ dày, thường bị giới hạn ở vùng nối mà kháng thể không thể tiếp cận. Trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày, kiến trúc mối nối bị xáo trộn, làm lộ ra Claudin 18.2 trên bề mặt khối u với mật độ cao hơn. Vì các mô bình thường bên ngoài dạ dày biểu hiện ít protein này, sự khác biệt giữa khối u và mô bình thường là rất lớn — một đặc tính thuận lợi cho mục tiêu kháng thể.

Nguyên lý của phương pháp phát hiện IHC

Hóa mô miễn dịch định vị protein trong mô bằng cách cho phép kháng thể được gắn nhãn liên kết với nó và làm cho sự liên kết hiển thị dưới kính hiển vi. Đối với Claudin 18.2, một mẫu sinh thiết dạ dày được cố định bằng formalin, nhúng parafin (FFPE) được cắt lát, kháng nguyên được phục hồi và kháng thể đặc hiệu Claudin 18.2 được áp dụng. Sau bước rửa, một hệ thống phát hiện khuếch đại tín hiệu và một chất tạo màu tạo ra kết tủa màu nâu tại các vị trí liên kết. Sau đó, nhà bệnh lý học đọc cường độ nhuộm màng và tỷ lệ phần trăm tế bào khối u được nhuộm, cho ra điểm bán định lượng thay vì kết quả dương tính hay âm tính đơn giản.

Chấm điểm và đủ điều kiện cho liệu pháp hướng đích Claudin 18.2

Việc đủ điều kiện cho zolbetuximab — kháng thể đơn dòng kháng Claudin 18.2 được đánh giá trong các thử nghiệm ung thư dạ dày — phụ thuộc vào điểm IHC đáp ứng ngưỡng cường độ và mức độ. Trong các thiết kế nghiên cứu quan trọng, khối u đủ điều kiện khi chúng thể hiện sự nhuộm màng từ trung bình đến mạnh (2+ hoặc 3+) trên một tỷ lệ tối thiểu xác định các tế bào khối u còn sống. Do đó, xét nghiệm này là một cổng thông tin kiểu chẩn đoán đi kèm, và phòng thí nghiệm phải kiểm soát clone kháng thể, nền tảng nhuộm và tiêu chí chấm điểm để giữ cho kết quả có thể tái lập.

Đối với nhà phân phối hoặc phòng thí nghiệm cung cấp xét nghiệm IHC Claudin 18.2, mức độ liên quan lâm sàng phụ thuộc vào tiêu chuẩn hóa. Xác nhận clone kháng thể, liệu xét nghiệm có được phê duyệt cho mục đích chẩn đoán đi kèm trên thị trường của bạn hay không, ngưỡng đã được xác nhận và tính khả dụng của kiểm tra năng lực bên ngoài. Vì điểm số ranh giới làm thay đổi tính đủ điều kiện của bệnh nhân, khả năng tái lập phân tích của kết quả đọc là một thông số kỹ thuật quan trọng trong việc mua sắm.

Câu hỏi thường gặp

H: Tại sao Claudin 18.2 trở thành mục tiêu trong ung thư dạ dày khi nó là protein bình thường của dạ dày? Đ: Trong dạ dày khỏe mạnh, nó ẩn bên trong các mối nối chặt với mật độ thấp, nhưng trong các khối u dạ dày, kiến trúc mối nối bị phá vỡ, làm lộ ra Claudin 18.2 với mật độ cao trên bề mặt tế bào khối u mà kháng thể có thể liên kết.

H: Kết quả IHC thực sự đo lường điều gì? Đ: Xét nghiệm đo cường độ nhuộm màng (thường được chấm điểm từ 0 đến 3+) và tỷ lệ phần trăm tế bào khối u còn sống thể hiện nó; việc đủ điều kiện cho zolbetuximab phụ thuộc vào cả hai yếu tố đáp ứng một ngưỡng xác định.

H: Điểm IHC Claudin 18.2 ranh giới có thể thay đổi tính đủ điều kiện điều trị của bệnh nhân không? Đ: Có. Vì ngưỡng yêu cầu cường độ tối thiểu và tỷ lệ phần trăm tối thiểu các tế bào được nhuộm, sự khác biệt nhỏ về điểm số có thể đặt cùng một khối u vào hai bên của ranh giới, đó là lý do tại sao các kiểm soát và chấm điểm tiêu chuẩn là cần thiết.